유전자형

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9369(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

네프로시스틴-1(NPHP1)의 상염색체 열성 전체 유전자 결실은 일차 섬모의 비정상적인 구조와 기능을 초래합니다. 이러한 결손은 신황폐증, 망막 질환(Senior-Løken 증후군) 및 신경 질환(Joubert 증후군)으로 알려진 세뇨관간질 신장 질환을 초래할 수 있습니다. 신장황폐증은 소아 말기 신장 질환(ESKD)의 일반적인 원인이며 성인 발병 ESKD의 최대 1%입니다. 단일 뉴클레오티드 변이체(SNV)와 작은 삽입 및 결실(Indel)은 잘 규명되지 않았습니다. 우리는 UK Genomics England(GEL) 100,000 Genomes Project(100kGP)(n = 78,050)에 모집된 개인에 대해 유전자 병원성 채점 시스템(GenePy)과 유전자형-표현형 접근 방식을 사용했습니다. 이 접근법을 통해 NHS Genomics Medical Centers에서 보고한 NPHP1 관련 질병이 있는 모든 참가자와 추가 8명의 참가자를 식별했습니다. 종종 명확한 열성 유전에 의해 뒷받침되는 극단적인 NPHP1 유전자 점수는 암을 포함한 다양한 모집 범주의 환자에서 관찰되었으며, 이는 이전에 평가된 것보다 더 광범위한 질병의 가능성을 시사합니다. 총 10명의 참가자는 SNV와 동형접합 또는 복합 이형접합이 있는 8개의 동형접합 CNV 결실을 가졌습니다. 우리의 데이터는 또한 NPHP1 관련 질병의 약 44%가 단백질 구조에 상당한 영향을 미치는 AlphaFold 구조 모델링 증거가 있는 SNV로 인한 것일 수 있다는 강력한 in-silico 증거를 보여줍니다. 이 연구는 CNV와 비교하여 NPHP1 관련 질병에서 SNVS의 역사적 과소보고를 제안합니다.

네프로시스틴-1(NPHP1)은 동일한 영역에서 상당한 동형접합성 결실이 발견되기 전에 먼저 염색체 2q13에 국한되었습니다1. Saunieret al. 그리고 Hildebrandt et al. 다른 유전자인 MALL2,3과 함께 최소 삭제 간격 내에서 NPHP1을 식별했습니다. 그들은 둘 다 NPHP1에서 추가적인 단일 염기 변이체(SNV)를 지적했지만 이형접합성 결실이 있는 환자의 MALL에서는 그렇지 않았습니다. Saunieret al. 나중에 NPHP1 유전자가 두 개의 역전된 358킬로베이스(kb) 저복사 반복부(LCR) 옆에 있고 이들 둘 다 환자의 삭제 중단점을 포함하는 45kb의 더 작은 LCR을 포함한다는 것을 입증했습니다4.

인간의 2번 염색체는 조상의 유인원 염색체 두 개가 융합되어 생겨났고, 텔로미어-텔로미어 융합 지점은 2q13에 있습니다. 텔로미어에는 여러 반복 서열이 있는데, 이는 이러한 LCR의 존재를 설명할 수 있습니다5. LCR은 인간 게놈의 5~15%에서 발견되며 NAHR(비대립유전자 상동 재조합) 매개 교차가 발생할 수 있는 지점을 제공합니다5,6. 이러한 불평등한 교차로 인해 복제, 삭제 또는 반전과 같은 CNV(복사수 변형)를 포함한 구조적 변화가 발생합니다5.

NPHP1은 광수용체 세포의 연결 섬모와 집합관의 신장 상피 세포의 일차 신장 섬모 기저부(전이 영역으로 알려짐)에 국한되어 있습니다7,8. 일차 섬모는 세포 표면에서 튀어나온 거의 어디에나 있는 감각 소기관입니다. 따라서 NPHP1과 관련된 질병은 섬모병증10으로 알려져 있습니다.

NPHP1의 동형접합성 결실은 신장황폐증의 가장 흔한 원인입니다(20-25% 사례)11,12,13. 그리스어로 '사라지는 네프론'을 뜻하는 네프로노프티시스(Nephronophthisis)는 세뇨관간질성 신장 질환으로, 발병 연령에 따라 유아기, 청소년기, 덜 흔하게는 청소년기의 세 가지 범주로 나뉩니다14. 초음파 검사에서는 신장이 작거나 정상 크기이며, 섬유화로 인해 에코발생성이 증가하고 피질수질체 분화가 소실됩니다. 작은 피질수질낭종은 정상 조직의 손실로 인해 질병 경과 후반에 발생할 수 있습니다14. 영아 형태는 생후 첫 2년 동안 자궁 내 발병, 양수과소증 및 ESKD가 있는 다른 형태와 가장 크게 다르지만 정상 또는 수축 신장이 아닌 비대해지고 낭종이 더 광범위하게 발달합니다15. 청소년 및 청소년 신장황폐증은 만성 신장 질환 및 성장 지연의 발병에 앞서 다뇨증 및 다음증과 관련될 수 있습니다14.